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藥品臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要求隨機(jī)、盲法和對(duì)照藥物比較，以判斷和區(qū)別其實(shí)際的療效。我國(guó)藥品研發(fā)，以仿制國(guó)外已上市藥品為主；基于臨床認(rèn)識(shí)和倫理學(xué)因素，臨床研究也多選擇針對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥的已有治療藥物為對(duì)照，即所謂的陽(yáng)性對(duì)照藥。目前，已公認(rèn)的傳統(tǒng)假設(shè)檢驗(yàn)(又稱顯著性檢驗(yàn))在臨床試驗(yàn)中用于判斷藥物的療效是不合理的，它不能準(zhǔn)確區(qū)分2藥療效差異的方向性和體現(xiàn)差異大小所揭示的臨床實(shí)際意義。因此，國(guó)際上根據(jù)研究目的不同，普遍用非劣效、等效或優(yōu)效性假設(shè)檢驗(yàn)。
1 顯著性檢驗(yàn)
無(wú)效假設(shè)H0：A藥療效一B藥療效=0
備擇假設(shè)H ：A藥療效≠B藥療效
結(jié)論：如P>0．05，按Or．=0．05的檢驗(yàn)水準(zhǔn)，不能拒絕H0假設(shè)；如尸≤0．05，則接受H 假設(shè)。
問(wèn)題是這種假設(shè)檢驗(yàn)推斷的2個(gè)總體均數(shù)是否不相等，是純粹的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而未體現(xiàn)實(shí)際的臨床意義，雖然有單雙側(cè)之分，如單側(cè)為H0： 。一 2=0，H。：。一 2>0(或 。一 2此外，對(duì)檢驗(yàn)結(jié)論：①如P>0．05，表示2藥療效的差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不拒絕H0假設(shè)，說(shuō)明現(xiàn)有數(shù)據(jù)尚無(wú)法對(duì)2藥療效的總體均數(shù)是否不等的判斷下結(jié)論，并不是當(dāng)然的接受H0假設(shè)，即并非認(rèn)為H0假設(shè)必然成立；而2藥療效的總體均數(shù)一定相等，此時(shí)有可能2藥療效的總體均數(shù)確實(shí)近似，也有可能是檢驗(yàn)效能(把握度)不夠，尚需更大樣本量進(jìn)行檢驗(yàn)。②如P≤0．05，2藥療效的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，2藥療效的總體均數(shù)確實(shí)不相等；但這種統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異不一定具有實(shí)際的臨床意義，可能其臨床意義卻是優(yōu)效、等效或非劣效的，因此傳統(tǒng)的假設(shè)檢驗(yàn)，無(wú)論是何結(jié)論，都無(wú)法判定所比較的2藥是優(yōu)效、等效、還是非劣效。顯然，這種方式所得結(jié)論是不符合臨床試驗(yàn)的目的要求的；但在國(guó)內(nèi)的臨床試驗(yàn)中，這種檢驗(yàn)卻屢見(jiàn)不鮮。本文就對(duì)非劣效、等效或優(yōu)效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的有關(guān)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)原則，進(jìn)行相應(yīng)的闡釋，關(guān)于臨床試驗(yàn)中的統(tǒng)計(jì)學(xué)一般原則，見(jiàn)ICH E9⋯。
2 非劣效、等效和優(yōu)效性檢驗(yàn)
2．1 統(tǒng)計(jì)學(xué)原理
統(tǒng)計(jì)學(xué)家們提出了區(qū)間假設(shè)檢驗(yàn)的方法，以臨床意義的差異△來(lái)進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，即非劣效、等效和優(yōu)效性檢驗(yàn)的概念和方法。這種臨床意義的差異△，不是特指藥物的療效指標(biāo)，也可用于評(píng)估安全性，本文主要探討療效方面的應(yīng)用。盡管安全性指標(biāo)也可確
定差異△，但對(duì)療效終點(diǎn)的許多討論，不適用于評(píng)估安全性試驗(yàn)。
2．1．1 非劣效檢驗(yàn)
非劣效性試驗(yàn)⋯指主要研究目的是顯示對(duì)試驗(yàn)藥的反應(yīng)，在臨床意義上不差于(非劣于)對(duì)照藥的試驗(yàn)。設(shè)A藥為待確證療效的試驗(yàn)藥，B藥為對(duì)照藥，下同。非劣效試驗(yàn)的假設(shè)檢驗(yàn)如下。
無(wú)效假設(shè)H。：A藥療效一B藥療效≤ 一△
備擇假設(shè)H，：A藥療效一B藥療效>一△
結(jié)論：如P>0．025，按單側(cè) =0．025的檢驗(yàn)水準(zhǔn)不能拒絕Hn假設(shè)，即無(wú)法判斷A藥不差于B藥；如P≤0．025，則接受H 假設(shè)，可認(rèn)為A藥不差于B藥。根據(jù)非劣效試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)原理，治療差異(A藥療效一B藥療效)>0，則試驗(yàn)藥的療效較好；治療差異一△，則試驗(yàn)藥非劣效于對(duì)照藥，此處的△表示臨床意義上判斷療效不差、所允許的最大差異值，即非劣效試驗(yàn)的判斷界值。
2．1．2 等效性檢驗(yàn)
等效性試驗(yàn)指主要研究目的是要顯示2種或多種處理的反應(yīng)間差異的大小，在臨床上并無(wú)重要性的試驗(yàn)，通常通過(guò)顯示真正的差異、在臨床上可以接受的等效的上下界值間來(lái)證實(shí)。等效性試驗(yàn)的假設(shè)檢驗(yàn)如下。
無(wú)效假設(shè)H。：A藥療效一B藥療效≤ 一△
或A藥療效一B藥療效≥△
備擇假設(shè)H，：一△藥療效一B藥療效<△
結(jié)論：如Pl>0．025或P2>0．025，按2a=0．05的檢驗(yàn)水準(zhǔn)不能拒絕H。假設(shè)，即無(wú)法判斷A藥等效于B藥；如P ≤0．025且Pz≤0．025，則接受H 假設(shè)，可認(rèn)為A藥等效于B藥。
2．1．3 優(yōu)效性檢驗(yàn)
優(yōu)效性試驗(yàn)指主要研究目的是顯示所研究的藥物反應(yīng)優(yōu)于對(duì)比制劑(陽(yáng)性或安慰劑對(duì)照)的試驗(yàn)。優(yōu)效性試驗(yàn)的假設(shè)檢驗(yàn)如下。
無(wú)效假設(shè)H。：A藥療效一B藥療效≤△
備擇假設(shè)H，：A藥療效一B藥療效>△
結(jié)論：如P>0．025，按單側(cè) =0．025的檢驗(yàn)水準(zhǔn)不能拒絕Hn假設(shè)，即無(wú)法判斷A藥優(yōu)于B藥；如P≤0．025，則接受H 假設(shè)，可認(rèn)為A藥優(yōu)于B藥。實(shí)際應(yīng)用中，更多采用的是可信區(qū)間法檢驗(yàn)，它是分析時(shí)最直接的方法，且比假設(shè)檢驗(yàn)可提供更多的信息。非劣效性試驗(yàn)中，僅關(guān)注1個(gè)方向的可能差異，因此試驗(yàn)藥與對(duì)照藥的療效差異的單側(cè)97．5％(或雙側(cè)95％)可信區(qū)間，應(yīng)當(dāng)完全在一△值的右側(cè)，即其單側(cè)97．5％(或雙側(cè)95％)可信區(qū)間的下限應(yīng)該大于設(shè)定的判斷界值一△，即[單側(cè)97．5％CI(A—B)的下限]>一△(或[雙側(cè)95％ CI(A—B)下限]>一△)；同理，在等效性試驗(yàn)中，等效的結(jié)果應(yīng)該是其95％可信區(qū)間范圍，包括在一△一△，即一△< [95％CI(A—B)]<△；而優(yōu)效性試驗(yàn)的結(jié)果，則應(yīng)該是其單側(cè)97．5％(或雙側(cè)95％)可信區(qū)間的下限大于△值，即[單側(cè)97．5％ CI(A—B)下限]>△或[雙側(cè)95％ CI(A—B)下限]>△。 recruit.druggcp.net
2．2 適用范圍
對(duì)1個(gè)新研發(fā)的試驗(yàn)藥，通常具有某方面的優(yōu)勢(shì)，如給藥方便、耐受性較好、毒性較低或價(jià)格便宜等；一般需與安慰劑進(jìn)行優(yōu)效性試驗(yàn)，以比較其真正的療效和安全性，來(lái)判斷其上市的利益風(fēng)險(xiǎn)。如果當(dāng)前已有上市、曾用優(yōu)效性試驗(yàn)證實(shí)為有效藥物，還常與其進(jìn)行比較，并判定待驗(yàn)證藥物的療效至少不差于(非劣于)已上市的有效藥物。作為其上市的最低標(biāo)準(zhǔn)，非劣效性試驗(yàn)通常用于與已上市的有效藥物或標(biāo)準(zhǔn)治療方案進(jìn)行比較，以求能提供1個(gè)新的治療選擇。少數(shù)情況下，當(dāng)安慰劑對(duì)照不被允許或違反倫理時(shí)，用以間接證明試驗(yàn)藥優(yōu)于安慰劑。等效性試驗(yàn)的應(yīng)用多見(jiàn)于對(duì)同一活性成分的生物等效性以及血漿無(wú)法測(cè)定時(shí)的臨床等效驗(yàn)證。對(duì)國(guó)內(nèi)尚未上市的藥品，無(wú)論是創(chuàng)新藥還是仿制藥，如選安慰劑為對(duì)照，則應(yīng)證實(shí)其優(yōu)效性。如選國(guó)內(nèi)已上市的同一治療領(lǐng)域的藥物作為陽(yáng)性對(duì)照藥，則應(yīng)至少驗(yàn)證其具有非劣效性。與已上市藥物具有相同活性成分的藥品，應(yīng)進(jìn)行生物等效性或臨床等效性驗(yàn)證。這既是我國(guó)非劣效、等效和優(yōu)效性試驗(yàn)的適用范圍，也是國(guó)際多數(shù)藥品注冊(cè)管理機(jī)構(gòu)共同的基本要求。
2．3 判斷界值(△)的確定
非劣效、等效和優(yōu)效性試驗(yàn)的區(qū)間檢驗(yàn)與傳統(tǒng)假設(shè)檢驗(yàn)最大的不同是考慮了臨床意義，以臨床意義的差異△來(lái)進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)。因此，如何確定這個(gè)療效差異的判斷界值就至關(guān)重要。若△太大，將把療效遠(yuǎn)不如對(duì)照藥的藥物，判斷為有效或等效；若△太小，則可能將本來(lái)可推廣應(yīng)用的有效藥物，誤判為無(wú)效而得不到及時(shí)上市，并且所需的樣本含量可能會(huì)大得不切實(shí)際。因此，△的確定應(yīng)當(dāng)合適，理論上應(yīng)該是藥效間具有臨床意義的最大允許差異值；但實(shí)際確定起來(lái)往往較困難和復(fù)雜，需要根據(jù)已有的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，設(shè)計(jì)類型及數(shù)據(jù)的分布類型，從臨床認(rèn)識(shí)水平及成本效益來(lái)綜合考慮，將統(tǒng)計(jì)學(xué)推理和臨床判斷相結(jié)合。
2．3．1 非劣效檢驗(yàn)
非劣效檢驗(yàn)的△值的確定最為復(fù)雜，通常參考陽(yáng)性對(duì)照藥與安慰劑間的療效差異，即陽(yáng)性對(duì)照藥的絕對(duì)療效來(lái)判定，需要達(dá)到2個(gè)目標(biāo)(滿足2個(gè)條件)才是適合的判斷界值：使試驗(yàn)藥物(A)療效既要優(yōu)于安慰劑(P)以保證藥物的有效性(A—P>0)；又要好到不差于陽(yáng)性對(duì)照藥(B)(A—B>一△)。因此，ICH及EMEA等均推薦，同時(shí)包括安慰劑對(duì)照和陽(yáng)性對(duì)照藥的3個(gè)試驗(yàn)組設(shè)計(jì)的研究，試驗(yàn)藥必須證明在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上優(yōu)于安慰劑(試驗(yàn)產(chǎn)品與安慰劑差異的雙側(cè)95％可信區(qū)間的下限必須>0；如果試驗(yàn)藥和參照藥均未能顯示、在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上優(yōu)于安慰劑，可能提示試驗(yàn)不靈敏或者是測(cè)定方法不靈敏)；然后，要用臨床判斷來(lái)評(píng)價(jià)所觀察到的結(jié)果與安慰劑的差異，是否具有臨床意義。
在國(guó)內(nèi)研究設(shè)計(jì)中，更多見(jiàn)僅為試驗(yàn)藥組和陽(yáng)性對(duì)照組2試驗(yàn)組研究；而沒(méi)有安慰劑對(duì)照組，且陽(yáng)性對(duì)照藥的絕對(duì)療效常不易確定，這時(shí)就要檢索文獻(xiàn)，參考?xì)v史數(shù)據(jù)，并利用薈萃分析等以找出所用陽(yáng)性對(duì)照藥和安慰劑進(jìn)行比較的同類研究，估計(jì)在目標(biāo)患者人群中、陽(yáng)性對(duì)照藥物和安慰劑之間的差異，確定藥效靈敏度(sensitivity to drug efects)。關(guān)于對(duì)照藥的選擇原則及其優(yōu)缺點(diǎn)的考慮，請(qǐng)參見(jiàn)ICH—El0_2]。需注意，藥效靈敏度和試驗(yàn)的檢測(cè)靈敏度(assay sensi—tivity)是不同的，很多情況下，藥效靈敏度難以維持恒定不變。由于臨床實(shí)踐可能發(fā)生變化，或者測(cè)量效果的標(biāo)準(zhǔn)或方法的不同，某些既往的研究結(jié)論可能會(huì)毫無(wú)意義。當(dāng)前試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，應(yīng)考慮和既往試驗(yàn)進(jìn)行比較，看是否有可能會(huì)影響治療結(jié)果的變化。例如，人選標(biāo)準(zhǔn)、診斷方法、允許的合并治療、參照產(chǎn)品的給藥方案、測(cè)定終點(diǎn)、評(píng)價(jià)時(shí)間等。如果試驗(yàn)設(shè)計(jì)有不可避免的差異，那么其差異的意義應(yīng)當(dāng)認(rèn)真考慮，這有可能導(dǎo)致無(wú)法確定合適的非劣效性界值。另外，還應(yīng)當(dāng)考慮陽(yáng)性對(duì)照藥的療效隨時(shí)間發(fā)生的變化。例如，在某些情況下，可能由于醫(yī)療水平總體改善，疾病或事件的發(fā)生率降低了，計(jì)算時(shí)只能用較近期的研究，如果不能確保近期的試驗(yàn)與當(dāng)前試驗(yàn)中治療效果的恒定性，那么選擇非劣效性邊界時(shí)，應(yīng)當(dāng)保守一些。為保持已確定的△值的可靠性，應(yīng)當(dāng)重視試驗(yàn)的檢測(cè)靈敏度和嚴(yán)格控制試驗(yàn)的質(zhì)量，保證陽(yáng)性對(duì)照藥在試驗(yàn)中、顯示出其應(yīng)有的療效。在充分考慮了以上因素的基礎(chǔ)上，當(dāng)試驗(yàn)?zāi)康氖峭ㄟ^(guò)與陽(yáng)性對(duì)照藥比較，間接說(shuō)明試驗(yàn)藥優(yōu)于安慰劑時(shí)，在確保試驗(yàn)藥和安慰劑的間接療效差異的95％可信區(qū)間的下限>0時(shí)，△可選為試驗(yàn)藥與對(duì)照藥療效差異95％可信區(qū)間的下限；但通常選擇比這一間接計(jì)算提示的數(shù)值小一些的值。對(duì)試驗(yàn)?zāi)康氖菫檎f(shuō)明試驗(yàn)藥可代替陽(yáng)性對(duì)照藥而療效無(wú)顯著降低時(shí)(非劣效性試驗(yàn)最常見(jiàn)的目的)，通常做法是以陽(yáng)性對(duì)照藥與安慰劑之間預(yù)期療效差異的百分比來(lái)確定△值。FDA認(rèn)為，應(yīng)該不大于有效藥物與安慰劑間療效差異值的1／2。有些學(xué)者提出_3]，選定療效指標(biāo)測(cè)定的1／5～1／2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，或陽(yáng)性對(duì)照藥療效均數(shù)的1／10～1／5，相對(duì)數(shù)(如率、比值)最大不超過(guò)陽(yáng)性對(duì)照組樣本率的1／5。但如此確定的理由尚不充分，還須通過(guò)臨床證據(jù)來(lái)確認(rèn)和認(rèn)可△值無(wú)重要差異的意義 ]。實(shí)際做法(尤其對(duì)市場(chǎng)上目前只有1個(gè)有效藥物時(shí))是對(duì)臨床醫(yī)生進(jìn)行調(diào)查，了解他們認(rèn)為無(wú)關(guān)緊要的差異，有多大范圍，根據(jù)他們回答結(jié)果和分析選擇△。如果預(yù)期試驗(yàn)藥的安全性優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥(其他情況包括：給藥途徑更方便、劑量更方便、次要療效終點(diǎn)更優(yōu)等)，由于有安全性方面的受益作為補(bǔ)償，可稍微降低療效，選擇較大的△值，但應(yīng)能證明療效優(yōu)于安慰劑。這種情況下，選擇復(fù)合的主要終點(diǎn)十分有用，可以用1個(gè)終點(diǎn)證明安全性的優(yōu)效性；而另1個(gè)終點(diǎn)證明療效的非劣效性。
2．3．2 等效性檢驗(yàn)
等效性檢驗(yàn)的△一般較為確定，在生物等效性研究中，當(dāng)評(píng)價(jià)2種劑型的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)平均值是否足夠接近時(shí)，2者比值90％可信區(qū)間在80％ ～125％成為可接受的標(biāo)準(zhǔn)，此時(shí)的△為±Ln 0．8。當(dāng)用生物等效性試驗(yàn)不可能時(shí)(例如仿制的吸人藥或外用藥等局部用藥)，可進(jìn)行臨床等效性試驗(yàn)，得出雙側(cè)95％可信區(qū)間，其等效界值的確定仍然是統(tǒng)計(jì)學(xué)推理和臨床判斷相結(jié)合，具體藥品具體分析，而無(wú)恒定的界值數(shù)值。
2．3．3 優(yōu)效性檢驗(yàn)
對(duì)優(yōu)效性檢驗(yàn)，一般情況下取A=0(絕對(duì)數(shù)指標(biāo))或1(相對(duì)數(shù)指標(biāo))；特殊情況，需確定另外的數(shù)值。
2．4 樣本含量和檢驗(yàn)效能
對(duì)樣本含量和檢驗(yàn)效能的具體計(jì)算公式，請(qǐng)參考有關(guān)文獻(xiàn)[3，5—7]。需注意，所用公式的假定前提和適用條件，通常受試者被隨機(jī)分配到試驗(yàn)組(A藥)和對(duì)照組(B藥)；2組方差齊性。雙側(cè)檢驗(yàn)取僅：0．05，單側(cè)檢驗(yàn)取僅=0．025；B取0．1或0．2。目前認(rèn)為，在生物等效性研究中例外，取單側(cè)為0．05。通常用陽(yáng)性對(duì)照的非劣效性試驗(yàn)、等效性試驗(yàn)、優(yōu)效性試驗(yàn)，所需樣本含量均較安慰劑對(duì)照試驗(yàn)大。因?yàn)椋话愦_定的優(yōu)效界值小于等效界值，也小于非劣效界值。因而所得樣本含量由少到多可依次排列為：安慰劑對(duì)照優(yōu)效試驗(yàn)、非劣效性試驗(yàn)、等效性試驗(yàn)和陽(yáng)性對(duì)照優(yōu)效試驗(yàn)。若取非劣效界值為陽(yáng)性對(duì)照與安慰劑療效差異△的1／2，則進(jìn)行陽(yáng)性對(duì)照非劣效性試驗(yàn)所需的樣本含量，至少是安慰劑對(duì)照優(yōu)效性試驗(yàn)的4倍。試驗(yàn)中，還應(yīng)考慮到病人的脫落、2組比例不同、因依從性問(wèn)題而引起稀釋效應(yīng)等因素，來(lái)校正估計(jì)實(shí)際的樣本含量(Ⅳ)，例如，設(shè)脫落率為Q，則Ⅳl 。 =Ⅳ re ／(1一Q) ．5 統(tǒng)計(jì)推斷【8 J
從實(shí)際的國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)看，將試驗(yàn)藥和陽(yáng)性藥在臨床療效上的非劣效、等效甚至優(yōu)效，錯(cuò)誤地稱為“療效相當(dāng)”的現(xiàn)象并不少見(jiàn)，有時(shí)會(huì)將非劣效性試驗(yàn)誤認(rèn)為是設(shè)計(jì)為等效性試驗(yàn)。只有認(rèn)清不同研究設(shè)計(jì)所要達(dá)到的目的，才能正確地下結(jié)論。對(duì)非劣效性試驗(yàn)，下結(jié)論時(shí)一定要注意考察檢測(cè)靈敏度和研究質(zhì)量，必須分析其可能的影響因素，估計(jì)對(duì)檢測(cè)靈敏度的影響。如果按照非劣效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)，結(jié)果試驗(yàn)藥的效應(yīng)好于陽(yáng)性對(duì)照藥。當(dāng)非劣效性試驗(yàn)的無(wú)效假設(shè)被拒絕，可進(jìn)一步檢驗(yàn)其是否具有優(yōu)效性；如果治療作用的95％可信區(qū)間既大于一△，也大于0，那么在5％水平(P<0．05)有優(yōu)效性的證據(jù)。在這種情況下，可計(jì)算與優(yōu)效性檢驗(yàn)相關(guān)的P值，并評(píng)價(jià)這一P值是否足夠小，以拒絕無(wú)差異的假設(shè)。只要新藥與對(duì)照藥的安全性特點(diǎn)相似，通常證明優(yōu)效本身就足夠；但當(dāng)不良事件增加時(shí)，一定要估計(jì)作用的大小，以評(píng)價(jià)臨床上受益是否足以超越不良反應(yīng)。即從非劣效性試驗(yàn)向優(yōu)效性試驗(yàn)轉(zhuǎn)換是可行的，前提是：試驗(yàn)要按照非劣效性試驗(yàn)的嚴(yán)格要求來(lái)設(shè)計(jì)和實(shí)施，并按照意向治療原則進(jìn)行分析。如果優(yōu)效性試驗(yàn)結(jié)果表明，治療組間差異無(wú)顯著性，試驗(yàn)?zāi)康膹膬?yōu)效性向非劣效性轉(zhuǎn)換是可行的，前提是對(duì)照治療的非劣效性邊界，要事先指定或具有充分的合理理由(可能性極小，僅限于有廣泛接受的公認(rèn)△值的情況)；意向治療原則(nTI')的全分析集(FAS)和符合方案集(PP)分析的結(jié)果應(yīng)相似，顯示劣效性無(wú)效假設(shè)的可信區(qū)間和P值；試驗(yàn)按照非劣效性試驗(yàn)的嚴(yán)格要求設(shè)計(jì)和實(shí)施(見(jiàn)ICH E9和El0)；試驗(yàn)的靈敏度足夠高，以確保能夠檢測(cè)出實(shí)際的差異；有直接或間接證據(jù)表明，對(duì)照治療顯示其應(yīng)有的療效。
3 審評(píng)要求
藥品審評(píng)部門(mén)常關(guān)注以下幾方面內(nèi)容。研究設(shè)計(jì)非劣效性試驗(yàn)有時(shí)會(huì)被誤認(rèn)為是試驗(yàn)設(shè)計(jì)為等效性試驗(yàn)，而產(chǎn)生混淆。應(yīng)該根據(jù)不同的研究目的，選擇適當(dāng)研究比較類型，注意非劣效、等效和優(yōu)效性設(shè)計(jì)3者之間的聯(lián)系和區(qū)別，選擇合適的對(duì)照組。關(guān)于對(duì)照藥的選擇，ICH—El0已進(jìn)行了全面的闡釋。應(yīng)該在試驗(yàn)方案中，對(duì)研究的假設(shè)事先明確，須注意傳統(tǒng)的假設(shè)檢驗(yàn)，由于不能準(zhǔn)確區(qū)分2藥療效差異的方向性和體現(xiàn)差異大小所揭示的臨床實(shí)際意義，不適于判斷藥物臨床試驗(yàn)的療效。非劣效界值的確定 要比較的藥效間差異的判斷界值的確定至關(guān)重要，尤其是非劣效界值的確定，需要詳細(xì)分析論證，對(duì)其數(shù)值的計(jì)算和假定，應(yīng)合理有據(jù)，并且無(wú)精確統(tǒng)一的算法；而是統(tǒng)計(jì)學(xué)推理和臨床判斷綜合考慮的結(jié)果。在設(shè)計(jì)階段確定，研究中一般不得更改。
研究的把握度試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)得出統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論，以確保足夠的把握度，臨床意義的差異△越小，所需的樣本量越大。進(jìn)行陽(yáng)性對(duì)照的非劣效性試驗(yàn)所需的樣本含量，至少是安慰劑對(duì)照優(yōu)效性試驗(yàn)的4倍。統(tǒng)計(jì)分析過(guò)程用正確的統(tǒng)計(jì)量，建議療效間的差異以雙側(cè)95％可信區(qū)間表示。統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果所揭示的臨床意義應(yīng)當(dāng)重視試驗(yàn)的檢測(cè)靈敏度和試驗(yàn)質(zhì)量的控制，保證陽(yáng)性對(duì)照藥在試驗(yàn)中顯示出其應(yīng)有的療效，分析既往成功的同類試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要點(diǎn)和結(jié)果，分析可能降低檢測(cè)靈敏度的種種因素及其對(duì)結(jié)論的影響。應(yīng)注意，試驗(yàn)中的以下因素常能降低試驗(yàn)的檢測(cè)靈敏度：如研究人群對(duì)藥物作用的反應(yīng)較差；對(duì)治療的依從性差；同時(shí)合并其他用藥，干擾了或降低了對(duì)受試藥物的反應(yīng)范圍、程度；部分受試者有自發(fā)改善而不會(huì)對(duì)藥物有反應(yīng)；診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確，而入選了無(wú)所研究疾病的陰性患者；療效指標(biāo)不敏感；療效指標(biāo)測(cè)量變異太大；盲法不嚴(yán)格，導(dǎo)致評(píng)價(jià)偏倚等。
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